Litoměřice, někdejší královské místo a sídlo biskupa se zachovalým historickým centrem, si s vládou Karla IV. spojují zejména počátek vinařství ve městě.

Litoměřice leží na soutoku Ohře a Labe na úpatí Českého středohoří asi 15 km jižně od Ústí nad Labem, asi 16 km severozápadně od Roudnice nad Labem a přibližně 50 km severoseverozápadně od Prahy. Město má přibližně 25 000 obyvatel. Jan Lucemburský udělil městu Litoměřice některá městská privilegia a zajistil zpevnění městských hradeb. Karlův otec měl také rozhodující podíl na dostavění litoměřického hradu po jeho přemístění na severozápad města na přelomu 13. a 14. století. V blízkosti Litoměřic založil také hrádek Kamýk. První zmínkou o Litoměřicích jsou pak Karlova slova, v nichž se zmiňuje o litoměřickém hradě jako o „svém domě v Litoměřicích“. Do doby vlády Karla IV. také spadá rozsáhlá přestavba hradu a rozmach celých Litoměřic. Roku 1359 daroval Karel Litoměřickým prostor pro vinice v blízkosti města s podmínkou, že devátý díl z vyrobeného vína bude náležet králi. Ve městě také kázal reformní kazatel Konrád Waldhauser, kterého do Českých zemí pozval sám panovník. Podle zákoníku Majestas Carolina náležely Litoměřice mezi královská města. První zmínka prokazující existenci Litoměřic pochází z roku 993. Roku 1057 byla založena kapitula s kostelem sv. Štěpána. Mezi lety 1219 a 1228 byly Litoměřice povýšené na královské město. Město se řídilo Magdeburským právem. Pro česká města řídící se Magdeburským právem se Litoměřice ve 13. století staly sídlem odvolacího soudu. V počátku husitských válek se Litoměřice pod hrozbou připojily k pražskému svazu husitských měst, později se však připojily k radikálnějšímu lounsko-žateckému svazu. I v 15. a 16. století byly Litoměřice nejvýznamnějším městem na severu Českých zemí. Litoměřice se posléze připojily k stavovskému povstání, po jehož porážce je museli nekatoličtí měšťané opustit nebo konvertovat. Brzy po třicetileté válce však zažily Litoměřice nový rozkvět, ještě v 17. století došlo ve městě mimo jiné ke zřízení biskupství. Roku 1868 byl definitivně zrušen litoměřický krajský úřad, čímž význam města výrazně poklesl, průmysl se ve městě příliš razantně nerozvíjel, město zůstávalo spíše kulturním centrem. V první polovině 20. století se na Litoměřicích – jako na mnoha dalších severočeských městech – podepsaly národnostní spory, které vyústily v připojení Litoměřic k Říši.