Hradiště nad Znojmem patřilo mezi důležitá centra Velkomoravské říše. Naproti tomuto hradišti založili po pádu Velkomoravské říše Přemyslovci hraniční hrad Znojem. Znojmo se stalo sídlem údělného knížectví – Konrád I. a Konrád Ota Znojemský dokonce získali i trůn český. Před rokem 1226 povýšil Přemysl Otakar I. Znojmo na královské město.

V době husitských válek se Znojmo přidalo na stranu katolickou a potlačilo místní husitské hnutí (jeho předáci byli upáleni). Ze Znojma pocházel Stanislav ze Znojma, filosof a teolog, jeden z Husových učitelů. Sám byl nejprve zastáncem učení Johna Wycliffa. Za svůj spis O Kristově těle byl nařčen z kacířství, načež odvolal a dále již Wycliffa nezastával, naopak – pročež se dostal do střetu i s Janem Husem. Husovu nauku naopak hájil Oldřich ze Znojma, a to na basilejském koncilu. Jiří z Poděbrad Znojmu v reakci na projevenou podporu povolil razit mince. Znojmo se po vypuknutí reformace stalo většinově protestantským, což se změnilo po bitvě na Bílé hoře. Během třicetileté války nebylo jen pokatoličtěno, ale také opakovaně obsazeno cizími vojsky a sužováno morem.Války se Znojmu nevyhnuly ani v následujících staletích, za zmínku stojí zejména bitva roku 1809, v níž u Znojma zvítězil Napoleon. Znojmo dvakrát vyhořelo během návštěvy Karlova otce Jana Lucemburského. Jan také město opakovaně zastavil rakouským vévodům. Ještě jako moravský markrabě Karel ve Znojmě uspořádal svatbu své sestry Anny s Otou Habsburským (únor 1335). Karel IV. potvrdil (roku 1375), že znojemští vinaři mohou prodávat svůj produkt po celém království, vyjma Prahy. Karel také město opakovaně navštívil, několik dní v něm pobýval např. v červnu roku 1348. Karlův syn Zikmund Lucemburský ve Znojmě 9. prosince 1437 zemřel (cestoval do Uher), jeho tělo bylo ve Znojmě 3 dny vystaveno.