Po zavraždění Václava III. nastoupili na český trůn Lucemburkové a s nimi přišel další významný rozvoj města. Olomouc, jako křižovatka cest, se stala největším centrem obchodu na Moravě. Město, kterému obchod přinášel nemalé zisky, čilý ruch na tržišti samozřejmě podporovalo a co víc, získalo různá královská privilegia, mezi nimiž bylo i právo vybudovat další tržnici. Roku 1346 potvrzuje Karel IV. obranný „pakt“ měst Olomouce, Uničova a Litovle.

První dochované zprávy o Olomouci se datují až na začátek 11. století. Počátky osídlení však sahají až do 6. nebo 7. století, kdy zde bylo opevněné slovanské hradiště (necelé 2km jižně od dnešního centra). Na začátku 9. století bylo na Petrském návrší postaveno nové hradiště. Roku 1019 se Olomouc stává majetkem českých Přemyslovců.Roku 1063 bylo v Olomouci zřízeno biskupství. Na začátku 13. století vymřela linie olomouckých Přemyslovců, vládcem celé Moravy (včetně Olomouce) se tak stal jmenovaný moravský markrabě. V letech 1239-1248 probíhá lokace královského města Olomouc. Roku 1306 byl v Olomouci zavražděn Václav III., poslední Přemyslovský král. V době husitských válek byla Olomouc protihusitská. Již roku 1566 se v Olomouci usadili jezuité, kteří zde založili kolej a gymnázium. Již roku 1573 bylo gymnázium povýšeno na univerzitu. Ke konci třicetileté války Olomouc dobyli Švédové, kteří ve městě napáchali mnohé škody. Centrem Moravy se po „švédské epizodě“ stává namísto Olomouce Brno. V době baroka získává Olomouc valnou část svých současných cenných památek: sloup Nejsvětější Trojice, šest barokních kašen, kostel svatého Michala apod. V 18. století navštívil Olomouc Wolfgang Amadeus Mozart, jenž zde složil symfonii F-dur.

Jan Lucemburský označil Olomouc za hlavní město Moravy (roku 1314), což opakoval markrabě Jan roku 1352. Město za Lucemburků obdrželo další privilegia, např. právo postavit další tržnici. Pozdější olomoucký biskup Jan Volek byl ještě jako kancléř a vyšehradský probošt králem Janem podezírán ze spiknutí (spolu s královnou Eliškou), a musel proto dočasně do exilu. Následně však došlo k usmíření a biskup nadále sloužil králi jako kancléř českého království. Roku 1333 byl biskup v šlechtické skupině, která přivedla Karla z Itálie. Karel Volka dosadil do pozice olomouckého biskupa (1334). Volek spolu s Karlem založili klášter v Pustiměři. Karel, ještě jako markrabě, navštívil Olomouc již roku 1334 – spolu s manželkou Blankou z Valois. Dalším olomouckým biskupem byl Jan Očko z Vlašimi, pozdější pražský arcibiskup a důvěrník Karla IV. Jan Očko se účastnil Karlovy druhé korunovační cesty do Itálie. Nedaleko Olomouce Karel také založil hrad Tepenec.Roku 1348 Karel IV. vyhlásil olomoucké biskupství (a moravské markrabství) lénem českých králů. Od roku 1352 byla Olomouc řízena magdeburským právem. Za vlády Lucemburků proběhla gotická přestavba kostela sv. Václava v Olomouci. Dnešní podoba však pochází z let 1883-1892, kdy proběhla přestavba novogotická. Ve stejné době byl postaven ambit Přemyslovského paláce. V letech 1360-1363 pravděpodobně proběhla také stavba kostela svaté Kateřiny. Za vlády Lucemburků byl také vystavěn kostel svatého Michaela archanděla, založený však snad již ve 13. století. Roku 1378 vzniká v Olomouci radnice, díky povolení markraběte Jošta Lucemburského. Další olomoucký biskup, Jan IX. ze Středy, byl kancléřem Karla IV. Jan ze Středy se podílel na sepsání císařovy Zlaté buly (1356). Karlův syn Zikmund Lucemburský povolil Olomouc ražbu mincí (roku 1422).