Královské město České Budějovice, ve kterém dnes žije 95 tisíc obyvatel, bylo od svého založení správním centrem královských držav na jihu země; v moderní době je centrem Jihočeského kraje.

Město je spjato s jednáním mezi Lucemburky a Habsburky. Například v rámci příprav na římskou cestu a její zabezpečení smluvil 1. května 1351 Karel v Českých Budějovicích s Albrechtem II. Rakouským dvanáctiletý mír. V té době byl Karel nakrátko vyřazen z širšího politického dění, neboť se zotavoval po obrně pravé ruky. Tímto aktem si chtěl naklonit Habsburky a zároveň si připravit vhodné podmínky pro cestu do Říma. Byla to Karlova první návštěva Budějovic po korunovaci na českého krále. O deset let později proběhla další úspěšná jednání s Habsburky - 14. června 1361 proběhla v Budějovicích schůzka mezi císařem a Rudolfem IV. Rakouským. Během jednání ve městě pobýval s panovníkem i arcibiskup Arnošt z Pardubic. Mezitím v Budějovicích proběhla jednání s kurfiřty, 20. března 1359 s kurfiřty císař jednal o odhalení Karlova zetě Rudolfa IV. Rakouského – jednalo se o falsa – listiny, kterými se Habsburk dožadoval císařské koruny, neváhaje tvrdit, že například listiny od Julia Caesara jsou pravé. Zároveň se ve městě probíraly otázky války mezi Francií a Anglií. Během jednání došlo ke smíru mezi Lucemburky a Habsburky. Což mělo za následek, že se Karel s Rudolfem ve městě znovu setkají během léta, kdy spolu projednají přípravy na boj s protilucemburskou koalicí na východě. V roce 1355 vydal Karel zákoník Majestas Carolina, ve kterém jmenuje České Budějovice královským městem a řadí je mezi města a hrady, jež měly zůstat nezcizitelné, neboť byly oporou panovníkovy moci. České Budějovice byly důležitým opěrným bodem lucemburské královské moci. V době vzpoury šlechty proti králi Janu Lucemburskému (v roce 1318) oblehl město Petr I. Rožmberk. Avšak jeho obléhání skončilo nezdarem. Podobně se odehrálo i za Karlova syna Václava IV., který zde v květnu 1378 s otcem Karlem vyrovnával své závazky. Podle pověsti stával nad soutokem řek Malší a Vltavou, v místech dnešního Piaristického náměstí lovecký hrádek, který patřil Budivojovi z rodu Vítkovců. Budivoj lovil v královských lesích, a proto král Přemysl Otakar II. hrádek oblehl. Sám Budivoj včas prchl a kastelán hrádku otevřel králi bránu. Jenže to nikdo netušil, že rod Vítkovců je spojen se zlou čarodějnicí, která kastelána i jeho lid zprovodila ze světa a hrádek zapálila. Na štěstí byl kastelánův syn Václav ve službě u krále, když se vrátil k vypálenému hradu, našel v podzemí tajnou chodbu a v ní čarodějnici. Protože dal přednost lásce před bohatstvím, bylo prokletí zlomeno. Otci sice život nevrátil, avšak se stal prvním rychtářem nově založeného královského města. Přemysl Otakar II. město opravdu založil, pozemek u soutoku obou řek získal výměnou s Čéčem z Budivojic. Město bylo založeno na pravidelném šachovnicovém půdorysu Přemyslem Otakarem II. v roce 1265 s jasným posláním: ve prospěch krále omezit moc jihočeských Vítkovců, respektive později Rožmberků. Zároveň sloužilo jako ochrana zemské stezky. Přesto se město za posledních Přemyslovců příliš nerozvíjelo, mnoho parcel zůstávalo prázdných až do doby vlády Karla IV., do té doby město postrádalo dláždění, z městské kroniky lze vyčíst, že se v ulicích kupily hromady odpadu apod. Je doloženo, že péči o vzhled města se Karel věnuje například během návštěvy v roce 1364, kdy nechá z náměstí odstranit nevzhledné masné a chlebné krámy a několik domů. Vyčištěné náměstí, které je s rozlohou 1, 7 ha druhým největším v republice, nechá vydláždit. Ubytován býval Karel na radnici, která však v jeho době stávala na jiném místě, než stojí radnice současná. Stála na rohu dnešních ulic Biskupské a Radniční. Osud města je částěčně spojen i s budováním Nového Města pražského. V roce 1351 získali křížovníci s červenou hvězdou v Budějovicích špitál darem od císaře. Jednalo se o jednu z náhrad za ztracené pozemky u osady Rybníček právě během vzniku Nového Města pražského. V roce 1366 vydal panovník nařízení, aby byly upraveny a opraveny jezy – každý jez musel mít dostatečnou propusť, aby bez nesnází mohlo být po řece dopravováno zboží; pravděpodobně se jednalo především o vory dopravující dřevo do vnitrozemí. Za panování Karla IV. byly zesíleny hradby vysokými čtyřbokými věžemi. Při ústí Malše do Vltavy stojí dodnes věž zvaná Železná panna. Nejstarší památkou města je dominikánský klášter s chrámem Obětování Panny Marie, který byl založen spolu s městem v roce 1265. Jeho výstavba započala až za Václava II. Trojlodní raně gotická stavba má bazilikální řez. Během dob několikrát vyhořela, přesto si zachovala svůj ráz. Interiér je vyzdoben již v duchu vrcholné gotiky. Hrušková žebra nápadně stlačené klenby se sotva zalomenými pásy sbíhají podél stěn ve štíhlých svazcích, které dosedají teprve značně níže na rozeklané krycí desky hlavic útlých konzolových přípor. V době panování Karla IV. probíhaly dokončovací práce na transeptu, v trojlodí a v klášterním konventu. Katedrální kostel svatého Mikuláše byl založen ve druhé polovině 13. století. Upraven byl v první polovině 16. století. Do dnešní podoby byl přestavěn po velkém požáru v roce 1641.